Mitocondriopatias

O que são as mitocôndrias?

As mitocôndrias são pequenas estruturas encontradas dentro de todas as células do corpo. Elas são consideradas as usinas de produção de energia da célula (“casa de força da célula”), isso porque utilizam nutrientes e oxigênio para produzir energia química chamada ATP. Aproximadamente 90% de toda a energia do corpo é produzida pelas mitocôndrias. Em algumas células, há apenas algumas mitocôndrias, enquanto em outras há milhares. Geralmente, as células que precisam de mais energia para a função, tais como as do cérebro, coração e músculo esquelético possuem um número maior de mitocôndrias.

O que são mitocondriopatias?

São desordens ou doenças causadas pela disfunção das mitocôndrias, são também conhecidas por doenças mitocondriais, distúrbios de cadeia respiratória, distúrbios mitocondriais, dentre outros. Se as mitocôndrias não estão funcionando normalmente, qualquer órgão pode ser afetado, pois todos precisam de energia para o crescimento, funcionamento e manutenção. Os sistemas de órgãos que são mais susceptíveis de serem afetados são normalmente aqueles que necessitam de uma grande quantidade de energia para funcionar, como o cérebro, coração e músculos esqueléticos. As mitocondriopatias caracterizam-se por ser um grupo de doenças com um amplo espectro de manifestações clínicas de sobreposição de diferentes sintomas. Algumas doenças mitocondriais afetam apenas um órgão, mas muitas outras afetam múltiplos órgãos.

Quais as principais manifestações clínicas das mitocondriopatias?

A apresentação clínica das mitocondriopatias é muito diversa e pode se manifestar simplesmente como uma intolerância ao exercício e até como doenças multissistêmicas.

Principais manifestações clínicas das mitocondriopatias.

Quais as principais causas de mitocondriopatias?

As mitocondriopatias são causadas por erros (alterações ou mutações) no DNA. O DNA é o projeto arquitetônico que instrui o corpo no seu crescimento, funcionamento, desenvolvimento e manutenção. A maior parte do DNA é encontrada dentro do núcleo das células. Entretanto, uma pequena parte está armazenada dentro das mitocôndrias celulares. Tanto o DNA nuclear quanto o mitocondrial são compostos de unidades funcionais chamadas genes. Quando ocorre uma mutação em um gene, as instruções do DNA podem ser modificadas, podendo levar a alterações no funcionamento correto da mitocôndria. Muitas doenças mitocondriais são herdadas, entretanto elas podem aparecer de forma esporádica, pela primeira vez em um indivíduo sem história familiar da doença (mutação de novo).

Como as mitocondriopatias são herdadas?

As doenças mitocondriais são causadas por erros no DNA nuclear ou DNA mitocondrial (mtDNA). Mutações situadas no DNA nuclear poderão ser transmitidas dos pais para seus filhos e filhas, pois o DNA nuclear está presente tanto no óvulo materno, como no espermatozóide paterno. Em humanos, as mitocôndrias do zigoto vêm do ovócito, isto é, da mãe, e quase nunca do espermatozoide, isto é, do pai. Esta forma de transmissão é chamada de herança materna. Mutações situadas no DNA mitocondrial são transmitidas apenas pelas mães aos seus descendentes (filhos e filhas), pois o DNA mitocondrial está presente, em abundância, apenas no óvulo materno. O DNA mitocondrial presente no espermatozoide paterno é geralmente perdido durante a fecundação. Desta forma, mutações no DNA nuclear podem ser herdadas da mãe e/ou do pai e mutações no DNA mitocondrial são herdadas apenas da mãe. Mutações presentes no DNA mitocondrial possuem uma chance elevada de não terem sido herdadas da mãe, mas sim, de se tratar de uma mutação nova, presente apenas no feto.

Como as doenças mitocondriais são diagnosticadas?

Na maioria dos casos, um médico suspeita de um distúrbio mitocondrial quando se depara com um paciente que apresenta o quadro clínico característico de uma doença progressiva que afeta vários sistemas. Entretanto, classificar um distúrbio mitocondrial torna-se complicado, devido à grande variabilidade na expressão clínica desse grupo de doenças. Os testes iniciais incluem a busca de outros membros sintomáticos na família além da realização de testes bioquímicos e/ou moleculares. Os testes bioquímicos são utilizados para buscar alterações resultantes da disfunção das mitocôndrias. Alguns destes testes são invasivos e incluem biópsias musculares e de fígado. Infelizmente, testes bioquímicos para distúrbios mitocondriais podem não ser confiáveis ou reprodutíveis. O teste molecular ou de DNA pode ser realizado na maioria dos tecidos, por exemplo, a partir de uma amostra de sangue ou biópsia muscular/fígado. Testes de DNA podem examinar tanto o DNA do núcleo quanto o da mitocôndria e rastrear mutações que estejam associadas com distúrbios mitocondriais.

Quando indicar?

• Antes de explicar o resultado de uma análise molecular para o mtDNA é importante lembrar que durante o processo de formação do embrião (crescimento e formação dos tecidos) as mitocôndrias são distribuídas aleatoriamente durante o processo de divisão celular. Assim, apenas por acaso, algumas células podem receber um número maior de mitocôndrias portadoras de um gene mitocondrial mutado, que em consequência, resultaria em alguns tecidos adultos tendo uma alta proporção de mitocôndrias alteradas, e outros tecidos com, mais ou menos, apenas mitocôndrias “normais”.
• Independente de como ocorre o processo de distribuição aleatório das mitocôndrias, um nível menor de produção de energia em um tecido onde as mitocôndrias com DNA mutado superam as mitocôndrias “normais” irá afetar as funções tissulares, especialmente se o tecido precisar de grandes quantidades de energia. A proporção de DNA mitocondrial mutado para DNA mitocondrial normal é chamada de carga mutacional mitocondrial.
• O termo homoplasmia ou homoplásmico descreve a situação na qual todas as mitocondrias de uma célula ou tecido têm o mesmo genoma quer seja normal ou mutado. A heteroplasmia ou heteroplásmico indica que a célula ou tecido contém ambos os genomas mitocondriais, normal e mutado. Se uma mutação gênica mitocondrial reduz a produção de energia então as células e tecidos com alta demanda de energia que são homoplásmicos para o DNA mitocondrial mutado são gravemente danificadas. Por outro lado, a homoplasmia para DNA mitocondrial mutado teria pouco impacto nas células com baixa necessidade de energia. Nas células heteroplásmicas, a proporção de DNA normal / DNA mutado determina se ocorre uma diminuição de energia. Se a proporção de DNA alterado for pequena, então a liberação de energia não será significativamente afetada.
• Em resumo, observa-se que o limiar no qual os efeitos deletérios de uma mutação em gene mitocondrial tornam-se aparentes depende da energia necessária a um determinado tecido ou célula. Assim, o cérebro, os músculos esqueléticos, o coração e o fígado, todos os quais têm considerável necessidade de energia, são altamente suscetíveis a mutações em genes mitocondriais.

Quais os testes oferecidos pelo DLE para mitocondriopatias?

O Laboratório DLE oferece uma variedade de testes bioquímicos e moleculares para o diagnóstico de mitocondriopatias.

Dentre os testes bioquímicos destacam-se:

Análise dos ácidos orgânicos urinários, dosagem de amônia, lactato, piruvato, dentre outros.

Dentre os testes moleculares destacam-se:

Sequenciamento completo do DNA mitocondrial; Sequenciamento de genes nucleares associados a mitocondriopatias e doenças metabólicas; MLPA do DNA mitocondrial (pesquisa de deleções e duplicações); Sequenciamento completo do Exoma com CNVs, com ou sem o sequenciamento do DNA mitocondrial associado; Sequenciamento de painéis gênicos diversos, incluindo painel para mitocondriopatias; UTI Teste e UTI Teste Combinado; Teste genético para pesquisa de mutação familiar, dentre outros.

Para mais informações consultar o Canal do Cliente.

Referências bibliográficas

1. Mitochondrial Disorders Overview disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1224/
2. Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, Singh-Kler R, Hayes C, Brown DT, Taylor RW, Bindoff LA, Turnbull DM. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations. Ann Neurol. 2000;48:188–93.
3. Chinnery P, Majamaa K, Turnbull D, Thorburn D. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD004426
4. Craven L, Tuppen HA, Greggains GD, Harbottle SJ, Murphy JL, Cree LM, Murdoch AP, Chinnery PF, Taylor RW, Lightowlers RN, Herbert M, Turnbull DM. Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitochondrial DNA disease. Nature. 2010;465:82–5.

Texto desenvolvido pela assessoria científica do Laboratório DLE.