DEFINIÇÃO
Os distúrbios da oxidação dos ácidos graxos (DOAG) são deficiências genéticas metabólicas nas quais o organismo
é incapaz de oxidar os ácidos graxos para produzir energia, devido à ausência ou mau funcionamento de uma
enzima específica.
A principal fonte de energia para o organismo é a glicose, no entanto quando a glicose se esgota, a gordura é
oxidada para produzir energia. Crianças e adultos com "DOAG" não possuem esta disponibilidade de energia
prontamente.
A via metabólica das gorduras é a principal fonte de energia para os músculos esqueléticos e cardíaco,
enquanto o fígado a utiliza principalmente durante períodos de jejum, quando os ácidos graxos se tornam o
principal substrato para a produção de energia neste órgão. O cérebro, embora não oxide os ácidos graxos,
utiliza os corpos cetônicos, derivados da acetil-CoA e da acetoacetil-CoA produzidas pela beta-oxidação
hepática dos ácidos graxos.
Os principais fenótipos clínicos dos "DOAG" são: a hipoglicemia não cetótica (hipocetótica), a cardiomiopatia
e a miopatia. Embora estas alterações possam estar presentes simultaneamente em alguns destes distúrbios,
um dos fenótipos em geral é o predominante.
O perfil de acilcarnitinas é fundamental na investigação dos transtornos da beta-oxidação mitocondrial dos
ácidos graxos.
Fig. 2 Perfil de acilcarnitinas em amostra de sangue em papel-filtro de recém-nascido
normal. Espectrômetro de massas em tandem em modo de operação "precursor ion scan". Após volatilização/
ionização da amostra, os íons precursores são filtrados pelo primeiro quadrupolo Q1, ajustado para a faixa
de massas 250-550 u.m.a. (unidade de massa atômica), e entram na câmara de colisão, onde são fragmentados.
Q3 permanece fixo em 85 u.m.a. O espectro corresponde às massas de todos os pares transicionais que obedecem
à seguinte equação: íon produto = 85 u.m.a. e íon precursor = 250-550 u.m.a. Os picos dos padrões internos,
que são acilcarnitinas marcadas com deutério, estão identificados por d (o número após d indica o número de
átomos de deutério). O número após C indica o número de átomos de carbono, e as insaturações são apontadas
pelo algarismo em seguida aos dois pontos, assim C18 é a octadecanoilcarnitina (estearoilcarnitina) e a
C18:1 é a octadecenoilcarnitina (oleilcarnitina).
Para interpretarmos a fisiopatologia dos distúrbios da beta-oxidação dos ácidos graxos, é essencial entender esta via
metabólica. Para sofrerem a beta-oxidação, os ácidos graxos são ativados pela ação das acil-CoA-sintetases, formando
tioésteres de CoA (acil-CoA) 8. Embora os ácidos graxos de cadeia curta ou média atravessem livremente as membranas
mitocondriais, o mesmo não se dá com os ácidos graxos de cadeia > 10 carbonos, que requerem o ciclo das carnitinas
para o seu transporte até a matriz mitocondrial (fig 3). Foram descritos transtornos por deficiência das enzimas do
ciclo da carnitina: transportador de carnitina (CT), carnitina- palmitoiltransferase I (CPT 1), translocase e
carnitina-palmitoiltransferase II (CPT 2).
Fig. 3 Transporte dos ácidos graxos de cadeia longa do citoplasma até a matriz
mitocondrial onde são oxidados. Após a ativação dos ácidos graxos livres em ésteres de CoA (acil-CoA),
há uma troca da CoA pela carnitina por ação da carnitina-palmitoiltransferase I (CPT I). As acilcarnitinas
são então transportadas para o interior da mitocôndria, onde ocorre uma troca reversa através da ação da
carnitina-palmitoiltransferase II (CPT II). Uma vez no interior da mitocôndria, as acil-CoA serão o
substrato da beta-oxidação (figura de Michael W. King, Ph.D., Indiana State University School of Medicine).
A via metabólica é denominada beta-oxidação porque se processa pela remoção seqüencial de uma unidade de 2
átomos de carbono (molécula de acetil-CoA) pela oxidação do carbono na posição beta da molécula de acil-CoA.
A primeira etapa envolve a oxidação da acil-CoA em enoil-CoA, catalisada pelas acil-CoA desidrogenases
FAD-dependentes. Quatro acil-CoA desidrogenases FAD-dependentes foram descritas em seres humanos:
VLCAD, LCAD, MCAD e SCAD. Estas enzimas são definidas pelo número de carbonos das acil-CoA sobre as
quais atuam: VLCAD ("very long-chain acyl-CoA dehydrogenase": acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa):
C20 a C14; LCAD ("long-chain acyl-CoA dehydrogenase": acil-CoA desidrogenase de cadeia longa): C18 a C12,
ótimo: C16; MCAD ("medium-chain acyl-CoA dehydrogenase": acil-CoA desidrogenase de cadeia média): C12 a C4,
ótimo: C8; SCAD ("short-chain acyl-CoA dehydrogenase": acil-CoA desidrogenase de cadeia curta): C6 e C4.
Deficiências de todas estas quatro enzimas (VLCAD, LCAD, MCAD e SCAD) já foram descritas em seres humanos. A
deficiência de MCAD é o mais bem estudado dos transtornos da beta-oxidação dos ácidos graxos, tendo
ganhado alguma notoriedade pela sua associação com a síndrome da morte súbita do lactente. É uma doença
autossômica recessiva que apresenta maior incidência em brancos de origem norte-européia (Reino Unido, Holanda,
Países Escandinavos, Alemanha).
Uma mutação pontual, 985A Ü G (adenina substituída pela guanina na posição 985) no éxon 11 do gene da MCAD representa 90%
dos alelos causadores da deficiência de MCAD. A incidência varia de 1:8.930 a 1:18.500 nascidos vivos em estudos de
triagem neonatal, realizados no Reino Unido e EUA.
Tipicamente, a deficiência de MCAD se manifesta na forma de episódios agudos intermitentes de hipoglicemia hipocetótica
(não necessariamente não-cetótica), aumento do "anion gap", hiperuricemia, e discreta hiperamonemia, que se expressam por
vômitos, letargia, e alterações mentais incluindo o coma. Pode haver elevação das transaminases e outros sinais de
insuficiência hepática. Este quadro clínico pode levar à confusão diagnóstica com a síndrome de Reye, podendo culminar
com coma e morte.
Durante estes episódios são excretadas pela urina grandes quantidades de ácidos ômega-dicarboxílicos de cadeia retilínea com
número médio de átomos de carbono, C6 a C10 (dicarboxilicacidúria) 12, que podem ser demonstrados por cromatografia gasosa.
Estes ácidos são formados pela ômega-oxidação dos ácidos monocarboxílicos de 10 a 12 átomos de carbono, que são posteriormente
encurtados pela beta-oxidação a C6-C10.
O perfil de acilcarnitinas plasmático obtido por MS/MS mostra caracteristicamente um aumento de octanoilcarnitina
(C8).
Existe um outro subgrupo dos transtornos da beta-oxidação dos ácidos graxos formado pelas deficiências de
3-hidroxiacil-CoA desidrogenases NAD+-dependentes: SCHAD ("short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase":
3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta), que atua sobre uma ampla faixa de compostos 3-hidroxi-acil-CoA, que
vão de 16 a 4 átomos de carbono [a designação "short chain" (cadeia curta) é de certa forma inadequada] e LCHAD
("long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase": 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa), associada à proteína
trifuncional (LCHAD + 2-enoil-Co A hidratase + beta-cetotiolase).
SINTOMAS
É muito ampla a forma de apresentação dos "DOAG". Na tabela abaixo podem ser encontrados os fenótipos clínicos
associados aos diversos "DOAG".
| Fenótipos
Observados nos Distúrbios da Oxidação
dos Ácidos Graxos |
| Distúrbios
do Ciclo da Carnitina |
| Deficiência |
Fenótipo(s) |
| Transportador de Carnitina (CT) |
• Cardiomiopatia dilatada
• Hipoglicemia hipocetótica
• Miopatia Esquelética |
Carnitina palmitoil transferase I
(CPT
1) |
• Hipoglicemia hipocetótica |
| Translocase |
• Cardiomiopatia hipertrófica
com hipoglicemia hipocetótica |
Carnitina palmitoil transferase II
(CPT
2) |
• Cardiomiopatia neonatal com hipoglicemia
hipocetótica e morte na 1a semana de vida
• Hipoglicemia hipocetótica durante ou após
o 1o ano de vida
• Rabdomiólise do adulto |
| Distúrbios
da Membrana Mitocondrial Interna |
| Deficiência |
Fenótipo(s) |
| VLCAD |
• Hipoglicemia hipocetótica
• Cardiomiopatia hipertrófica com hipoglicemia
hipocetótica |
| LCHAD |
• Hipoglicemia hipocetótica
com miopatia esquelética |
| Proteína Trifuncional |
• Cardiomiopatia, miopatia e hipoglicemia
hipocetótica |
| Distúrbios
da Matriz Mitocondrial |
| Deficiência |
Fenótipo(s) |
| MCAD |
• Hipoglicemia hipocetótica
|
| SCAD |
• Atraso do desenvolvimento, hipotonia,
(convulsões, microcefalia) |
As crises de hipoglicemia hipocetótica são situações de emergência que sobrevêm em resposta tanto ao jejum prolongado
(por exemplo, o desmame da mamada noturna) quanto a infecções comuns intercorrentes (por exemplo, viroses gastrointestinais
ou infecções de vias aéreas superiores), que tipicamente causam perda de apetite e aumentam o consumo de energia, devido à
febre. Outros sintomas podem incluir vômitos, diarréia, letargia, convulsões, coma e dificuldade respiratória.
Hepatomegalia e doença hepática aguda estão quase sempre presentes durante uma crise de hipoglicemia hipocetótica, que também
é caracterizada por aumento do "anion gap", hiperuricemia, elevação das transaminases hepáticas, e discreta hiperamonemia.
Este quadro clínico pode levar à morte súbita e inexplicável em um número considerável de pacientes, levando erroneamente ao
diagnóstico de Síndrome da Morte Súbita do Lactente (SMSL) ou de Síndrome de Reye. Uma deterioração clínica rápida,
desproporcional para uma simples e benigna infecção, pode levar à suspeita de "DOAG" e requer a imediata administração de
glicose intravenosa e coleta de amostras de sangue e urina para testes metabólicos.
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
Os "DOAG" são doenças autossômicas recessivas que afetam ambos os sexos. Os pais de uma criança afetada são obrigatoriamente
heterozigotos para o alelo anormal existindo uma probabilidade de 25% de cada novo filho do casal ser afetado por um "DOAG".
Se uma criança for diagnosticada como apresentando um "DOAG", seus irmãos deverão ser testados mesmo se forem assintomáticos.
O diagnóstico laboratorial quase sempre inclui perfil de acilcarnitinas quantitativo do plasma, análise de ácidos orgânicos
urinários, dosagens de carnitina total e livre e ensaios enzimáticos em fibroblastos. O perfil de acilcarnitinas quantitativo
do plasma ou sangue total em papel-filtro é a forma mais direta de diagnóstico da maioria dos "DOAG". Análise de DNA para
pesquisa de mutações também é útil, porém está disponível somente para as mutações mais comuns das deficiências de MCAD e
LCHAD, por enquanto.
Recomenda-se tanto no caso de deficiência de MCAD quanto de LCHAD, fazer a análise simultânea do perfil de acilcarnitinas
quantitativo e a análise do DNA para pesquisa da mutação em amostra de sangue total em papel-filtro.
O tratamento para "DOAG" envolve diversas abordagens. O mais importante é evitar o jejum por 4 - 6 horas. Um período de
jejum, especialmente quando associado a uma enfermidade infecciosa pode desencadear uma "crise metabólica" levando à
hipoglicemia e letargia, necessitando de hospitalização. Se a criança for hospitalizada é imperativo, de acordo com
especialistas em "DOAG", que seja iniciado de imediato glicose a 10% endovenosa, logo após a coleta de sangue para análises
bioquímicas.
Múltiplas refeições com alimentos pobres em gordura e ricos em carboidratos (como cereais, massas e bebidas açucaradas)
são recomendadas ao longo do dia. Crianças abaixo de um ano deverão ter pelo menos uma alimentação à noite para evitar
que fiquem 12 horas em jejum. Para ajudar a reduzir a freqüência de hipoglicemia pela manhã, sugere-se misturar 01 a 03
colheres de sopa de amido de milho (maisena) a uma bebida fria ou alimento frio servido à noite. É importante que a
maisena não seja cozida.
Suplementos de L-carnitina são essenciais na deficiência do transportador de carnitina (CT), mas podem ser utilizados nos
outros casos de "DOAG", para corrigir a deficiência secundária de carnitina freqüentemente observada e aumentar a eliminação
de metabólitos tóxicos. Embora não tenham sido provados os benefícios concretos destes suplementos na maioria dos "DOAG", a
dose recomendada de carnitina oral é de 100 mg/kg/dia.
Na deficiência de MCAD não foi observado aumento da destoxificação de ácidos graxos de cadeia média mediada pelos suplementos
de carnitina, avaliada pela excreção urinária de acilcarnitinas de cadeia média. Por outro lado, não foram relatados efeitos
colaterais nocivos dos suplementos de carnitina em pacientes com deficiência de MCAD, em contraste com a deficiência de
LCHAD, onde a formação de variedades de 3 hidroxiacilcarnitinas de cadeia longa é tida por alguns autores como prejudicial.
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