A triagem para aminoacidopatias teve significativa melhora com a tecnologia da espectrometria de massas em tandem
(MS/MS), especialmente para fenilcetonúria (PKU), doença da urina de xarope de bordo (MSUD) e homocistinúria. A
análise dos aminoácidos neutros (com exceção da glicina) e ácidos pode ser feita concomitante à das acilcarnitinas,
utilizando um tipo especial de triagem. O perfil dos aminoácidos neutros e ácidos, obtido de uma amostra de sangue em
papel-filtro de um recém-nascido normal pode ser visto na fig. 4.
Chace et al. compararam a espectrometria de massas em tandem com o método fluorimétrico na triagem de PKU, e
encontraram uma taxa de falso-positivos 100 vezes menor pela MS/ MS, devido à maior exatidão e precisão na mensuração
da fenilalanina e à possibilidade de confirmação pela determinação da razão molar fenilalanina/tirosina. Os autores
também constataram a utilidade do método na triagem neonatal de PKU em amostras coletadas precocemente (antes de 24 horas ou a partir de 8 horas).
O nível de corte utilizado para fenilalanina na MS/MS é mais baixo que no método fluorimétrico, o que pode ser
atribuído à presença de interferentes neste último, o que eleva a concentração de fenilalanina.
Fig. 4 Perfil de aminoácidos neutros, com exceção de glicina, e ácidos, após butilação ácida de extrato metanólico de amostra
de sangue em papel-filtro de recém-nascido normal. Ala: alanina; Val: valina; Leu/Ile: leucina/ isoleucina; Met: metionina;
Phe: fenilalanina; Tyr: tirosina; Asp: ácido aspártico; Glu: ácido glutâmico.
A MS/ MS também pode ser aplicada na triagem da MSUD através da mensuração de dois analitos (leucina + isoleucina e valina) e
duas razões molares (leucina + isoleucina/ fenilalanina e valina/ fenilalanina). Deve-se aqui ser mencionada uma limitação da
MS/ MS, que é a incapacidade de diferenciar compostos de mesma massa, o que é particularmente importante para a leucina, que
tem três formas isoméricas principais (leucina, isoleucina e aloisoleucina) e também é isobárica com a hidroxiprolina. Isto
não parece diminuir a utilidade da MS/ MS na triagem da MSUD, muito embora o potencial diagnóstico da aloisoleucina seja
bastante expressivo.
A triagem de homocistinúria e de outras hipermetioninemias também pode ser feita por MS/ MS, através da avaliação da metionina
e da razão molar metionina/ leucina + isoleucina.
O ciclo da uréia consiste em uma série de reações enzimáticas que convertem a amônia, liberada durante o catabolismo das
proteínas, em uréia. A uréia, a principal escória nitrogenada, é então excretada na urina.
| Há cinco enzimas envolvidas no ciclo da uréia:
carbamil-fosfato sintetase (CPS), ornitina-transcarbamilase (OTC), arginino-succinato
sintetase (AS), arginino-succinato liase (AL), e arginase. |
Todos os distúrbios do ciclo da uréia resultam na hiperamonemia. Os níveis elevados de amônia plasmática são altamente
neurotóxicos aos seres humanos.
Os pacientes com deficiência de AS têm níveis acentuadamente elevados de citrulina plasmática, enquanto os pacientes com
deficiência de AL têm níveis moderadamente elevados de citrulina e um aumento de ácido arginino-succínico plasmático.
Os pacientes com deficiência de CPS e OTC possuem níveis baixos ou indetectáveis de citrulina plasmática, mas na deficiência
de OTC ocorre um aumento do ácido orótico urinário. O ácido orótico resulta do transbordamento do excesso de carbamil-fosfato
do ciclo da uréia para a via das pirimidinas.
Estima-se que os distúrbios do ciclo da uréia ocorram em 1 caso em 30.000 nascidos vivos, todos são herdados como traços
autossômicos recessivos à exceção da deficiência da ornitina-transcarbamilase (OTC), que é herdada como um traço ligado
ao X.
As famílias dos pacientes com distúrbios do ciclo da uréia devem receber aconselhamento genético, porque a detecção do
portador e o diagnóstico pré-natal estão disponíveis para a maioria dos distúrbios.
Quase sempre o quadro clínico se apresenta durante o período neonatal por uma deterioração neurológica rapidamente
progressiva que começa após um período de 1-2 dias de normalidade aparente. À medida que os níveis de amônia aumentam,
os pacientes afetados desenvolvem recusa alimentar, anorexia, alterações do comportamento, irritabilidade, vômitos,
letargia, ataxia, convulsões, coma, edema cerebral, e finalmente colapso circulatório. As formas menos severas podem
apresentar-se em qualquer idade, até mesmo na fase adulta, e os pacientes apresentam sintomas intermitentes de
hiperamonemia, transtornos do comportamento, ou disfunção neurológica.
Quando da apresentação inicial, devem ser coletadas amostras para perfil de aminoácidos quantitativo do plasma, análise
de ácidos orgânicos urinários e dosagem do ácido orótico na urina. O padrão de alterações aponta geralmente a um
distúrbio específico. A confirmação da deficiência enzimática suspeitada para muitos dos distúrbios, pode ser feita
com eritrócitos periféricos ou com fibroblastos cultivados da pele; outros distúrbios requerem a biópsia hepática.
Alguns dos distúrbios podem ser confirmados por estudos genéticos moleculares.
O principal diagnóstico diferencial dos distúrbios do ciclo da uréia num neonato com hiperamonemia são: a hiperamonemia
transitória do recém-nascido e as acidemias orgânicas. A hiperamonemia transitória do recém-nascido, acomete bebês
prematuros nas primeiras 24h de vida, enquanto que os neonatos com acidemias orgânicas classicamente se apresentam
com acidose metabólica, "anion gap" elevado e cetonúria.
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